掀起胆固醇革命的“双子星”：布朗与戈尔茨坦

导读

韶光回溯到1985年，在庄重谨慎的诺贝尔奖颁奖晚宴上，有两位诺贝尔生理或医学奖得主掉臂委员会秘书的劝阻，对峙共同完成获奖感言，完善地向各人展示了什么叫做真正的“相助搭档”。

是的，他们就是美国科学家迈克尔·布朗（Michael Stuart Brown）和约瑟夫·里欧纳德·戈尔茨坦（Joseph Leonard Goldstein）。

美国细胞生物学家埃里克·奥尔森（Eric Olson）曾如许评价两人，“他们中的任何一个都大概是你所见过的最巨大的科学家。把他们俩放一起，组合的力气更增强盛。”

本文来自Lasker基金会网站，原文由Evelyn Strauss撰写。

齐珂帆|编译

2022年是布朗和戈尔茨坦相助的第50个年初，二人致力于破译细胞怎样控制胆固醇代谢，并做出了诸多精良的贡献。

同时，两位学者多年以来的强强相助也备受瞩目。云云恒久、稳固且默契的相助关系，是他们不绝取得新突破的源源动力和强盛支持。

01 相遇之前，缘分已定

早先，布朗和戈尔茨坦就像两条源头差异的河道，天南地北。两人虽毫无关系，却有很多共同之处。

1940年，戈尔茨坦在南卡罗来纳州的金斯特里长大，家景殷实。戈尔茨坦小时间热爱阅读，喜好写作。

得益于精良的家庭教导，戈尔茨坦在门生期间是出色的“优等生”。他曾经担当校报主编，并使其在洲际大赛中名声大噪。

别的，门生时期的戈尔茨坦对科学也产生了浓厚的爱好，化学老师对天然界所作出的表明，令他无比高兴。

这些早期的积聚，都是促使他日后打开科学大门的钥匙。

同时，戈尔茨坦性格温暖，有修养。在同别人打桥牌时，只管他心中有想法和贰言，但却从不说出口，只藏在心田。

厥后，戈尔茨坦在弗吉尼亚州列克星敦的华盛顿与李大学（Washington and Lee University）主修化学。

而后，他又被得克萨斯大学西南医学中央（University of Texas， Southwestern Medical Center at Dallas，下简称UTSW）乐成登科，而且在校内体现出色。

由于才华杰出，结业后戈尔茨坦被选送到麻省总医院（Massachusetts General Hospital，下简称MGH）训练。

在这里，他遇见了一生中最为紧张的科研相助搭档——迈克尔·布朗。

布朗比戈尔茨坦小一岁，出生于纽约布鲁克林。与戈尔茨坦相比，布朗的青少年期间多了几分好动的活力。他喜好在费城的街巷打棍子球，也是棒球爱好者。

小布朗的动手本事很强，而且对天下充满好奇。初中时，他就开始制造发射机和吸取机，并把握了摩斯暗码。

布朗以为，幼时的这段履历就是他科研生存开始的地方。“你得弄清楚你做错了什么，查抄每一个电路，找到我焊错地方的电线，而这种打扫故障的做法险些贯穿我的整个职业生存。”

和戈尔茨坦一样，布朗也有着非凡的写作才华，他曾担当校报的体育编辑。

由于家景并不算精良，从小布朗的空想就是成为一名面子的大夫。厥后，他在宾夕法尼亚大学医学院就读，成为了班里的尖子生。

可见，戈尔茨坦和布朗有着差异但又相似的人生履历。他们同样精良，同样智慧，而且性格也非常互补，一个外放十足，一个沉稳大气。

02 一见仍旧，为相助积贮能量

如今，我们眼光拉回到麻省总医院，看这两条“河道”是怎样荡漾融汇的。

一开始，戈尔茨坦和布朗就非常相投。在半夜的饭桌上，他们总是会讨论刚刚收治的病人——不但仅研讨疾病，更会探究患者疾病的潜伏生理性能。

娱乐时间，两人也是一起玩桥牌的好搭子。布朗说，“我意识到他（指戈尔茨坦）很有耐心，纵然我犯了愚笨的错误，他也不会气愤。” 当时，布朗就认识到了戈尔茨坦身上有与自己互补的特质。

在医学院结业之前，布朗和戈尔茨坦已经申请了美国国立卫生研究院（NIH）临床助理培训项目。只管其时岗位竞争剧烈，两人的关系仍一如既往。依附出色的效果，“兄弟俩”一同迈进了NIH。

这里多元的环境让他们高兴起来。除了推行临床职责，他们还陶醉在实验室研究中，两人在NIH各自积极，积贮能量。

戈尔茨坦参加了马歇尔·尼伦伯格（Marshall Nirenberg）的实验室，劳绩颇多。他研究了卵白质合成，在尼伦伯格实验室的两年里发表了数篇论文。布朗则在一系列阴差阳错下进入了酶学家厄尔·斯塔特曼（Earl Stadtman）的实验室。在那边，布朗把握了卵白质纯化技能，并将其应用于一种特别的酶——谷氨酰胺合成酶。

1969年1月，戈尔茨坦为一个名叫瓦莱丽·哈勒尔（Valerie Harrell）的7岁女孩做了开端的医疗评估，这决定了他和布朗的职业生存。这个女孩的低密度脂卵白胆固醇程度比正常程度高了8倍。

原来，瓦莱丽患有家属性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia），这是一种遗传性疾病，在儿童时期会导致心脏病发作。

在多种治疗步调并施之下，瓦莱丽终极克服了病魔。戈尔茨坦表现，“天下上很少有人见过一个7岁女孩的胆固醇在800左右”、“如果没有瓦莱丽，我们大概永久不会研究家属性高胆固醇血症。”

在自助餐厅，戈尔茨坦向布朗陈诉了这些孩子的环境，他们想知道是什么基因错误导致了这种严肃的胆固醇积聚。

他们知道胆固醇会克制一种关键酶——HMG-CoA还原酶的活性：当胆固醇富足时，这种酶的产量会降落；当胆固醇缺乏时，它就会上升。通过这种方式，细胞调治胆固醇的产生，以满意新陈代谢的必要。

于是，他们有了如许的意料：大概在家属性高胆固醇血症患者中，HMG-CoA还原酶的缺陷使其对这种反馈调治不敏感。在这种环境下，纵然被这种物质沉没，细胞也会继承制造胆固醇。

随后，戈尔茨坦去了西雅图华盛顿大学医学院（University of Washington Medical School）学习医学遗传学。

在那边，他仍旧心系家属性高胆固醇血症，学会了怎样从皮肤活检中提取成纤维细胞的结缔构造，然后在造就皿中造就数代细胞。他之以是把握这项技能，是由于他以为这大概会开启日后的家属性高胆固醇血症研究。

1971年，布朗以消化病学研究员的身份参加了西南医学中央医学院内科，目标是将临床工作与实验室研究团结起来。

从当时起，布朗致力于追踪HMG-CoA还原酶，他和戈尔茨坦也已经确定这种酶大概就是导致家属性高胆固醇血症的罪魁罪魁。

只管两人在理念上一拍即合，但由于工作安排等缘故起因，还并没有开启正式的相助。

03 “双星”合璧，摘取诺奖

终于，在1972年，两颗“双子星”真的要协力闪灼天涯了。

他们同意交换作者身份，在每一份出书物上交换高级作者的位置。不管谁被约请做荣誉演讲，他们都会轮番担当。如许，相互都得到了完全的恭敬，做到了共享劳动效果。

随后，他们开始测试他们的想法，即家属性高胆固醇血症患者携带HMG-CoA还原酶基因缺陷，且这种缺陷会制止胆固醇克制酶活性的正常本事。

当研究职员在正常细胞生长的肉汤中添加低密度脂卵白（LDL）时，酶活性降落；当他们去除它时，酶活性上升。这一效果鼓舞了他们——成纤维细胞的反馈调治体系好像是完备的。

接下来，他们比力了有FH和没有FH的个体细胞的举动。效果体现，HMG-CoA还原酶活性在家属性高胆固醇血症细胞中比正常程度高出100倍，这个发现令两人非常激动。

不外，科研的门路本就是曲折的。在高兴的同时，布朗和戈尔茨坦还发现他们最初的假设是不精确的：不能把家属性高胆固醇血症的症结追溯到HMG-CoA还原酶。

有研究职员向FH细胞中添加纯胆固醇而不是低密度脂卵白时，它很好地制止了HMG-CoA还原酶。这一观察效果意味着，当LDL包裹的胆固醇从细胞外转移到细胞内时，发生了一些厘革。

随后，布朗和戈尔茨坦通过实验研究提出，细胞外貌的一种分子会捕捉LDL，而家属性高胆固醇血症患者在编码这种受体的基因中存在缺陷。这一想法充满创造性，但也备受质疑。

很多专家不信赖胆固醇会以某种特定的方式进入细胞，由于传统观点以为胆固醇只是融入了细胞膜。

终极，颠末两人的不懈积极，他们证明：由于无功能或缺失的LDL受体不能消化LDL，家属性高胆固醇血症患者不能打扫胆固醇，以是导致胆固醇滞留在动脉中。

1985年，因布朗与戈尔茨坦在胆固醇的一系列研究，一同捧回了诺贝尔生理或医学奖。

布朗和戈尔茨坦的发现为他汀类降胆固醇药物的开辟提供了理论依据，不但让全天下无数患者受益，也影响了日后这一范畴的科研方向。可以说，布朗和戈尔茨坦关于LDL受体的革命性发现打开了一扇闸门。

在此之后，他们也并没有止步。布朗与戈尔茨坦还举行了一项漫长而具有寻衅性的探索——追踪可以大概控制胆固醇反馈的卵白质家属（即固醇调治元件团结卵白），并相识它们的工作机制。这场活动对生物学的诸多范畴产生了不一的影响。

回顾已往的光阴，布朗与戈尔茨坦在专业范畴内都是精良的科研人才。他们相互恭敬，相互增补，相互信托，相互成绩，是科学界名副着实的熠熠“双子星”。

参考资料

Brown & Goldstein: The Partnership That Sparked a Cholesterol Revolution|https://laskerfoundation.org/brown-goldstein/