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两获化学诺奖，沙普利斯的非凡人生

10.7知识分子The Intellectual2022年诺贝尔化学奖得主之一，美国化学家卡尔·巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless）编者按美国化学家卡尔·巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless），由于对“发展点击化学”做出的贡献

10.7

知识分子

The Intellectual

2022年诺贝尔化学奖得主之一，美国化学家卡尔·巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless）

编者按

美国化学家卡尔·巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless），由于对“发展点击化学”做出的贡献，时隔21年后再次荣膺诺贝尔化学奖。汗青上得到两个自然科学奖的屈指可数，沙普利斯的结果引人赞叹。究竟上，他这次获奖的“点击化学”和他上一次获奖的结果不对称催化分属于差异的方向。

他何以都能做出巨大的结果? 沙普利斯究竟是一个怎样的人，他的乐成背后有怎样的人生履历? 本篇演讲是他2019年普利斯特里奖章颁奖仪式上的演讲，从中我们大概可以管中窥豹，明白他非凡的人生。译者董佳家曾经在沙普利斯实验室从事博士后研究，现为上海交通大学转化医学院长聘教授。

翻译整理 | 董佳家

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A simple life—finding function and making connections

简单的一生-探求分子功能和链接

（2019年普利斯特里奖章颁奖仪式上的演讲）

Karl Barry Sharpless & Jan Sharpless

My Way音乐：Frank Sinatra - The Greatest Songs of the 1950S & 1960S - Volumes 1-12 (The Complete Compendium Anthology plus Bonus Volume of One Hit Wonders)

普利斯特里奖章的原则是嘉奖 “那些为化学这门学科做出贡献” 的人，但我做出的贡献确是仅限于对于化学家们：资助你们实现更多可靠的方法合成化学键，（在众多的分子天下中构筑可靠的传送门）从而实现分子功能。作为一个研究方法不那么平常的平常研究者，今晚能站在这里，我心怀感恩，无比感慨。

渴望本日的演讲也能成为（对于化学家们的）我的一个贡献。我出生在一个不那么完善的中产阶层家庭。我在费城出生，上学，父亲是一名在费城工作的外科大夫。不外假如有人问我：“你的家在那里？” 我会绝不夷由的答复：“马纳斯宽，新泽西！” [1]

图1Karl Barry Sharpless与母亲

我母亲在那边长大，每到周末大概是夏日她都会带着我妹妹和我来到海边。在马纳斯宽河滨一段树木繁茂的崖边，我父母买下了一个西尔斯罗巴克公司生产的那种预制小屋，有四间很小的寝室，中心是客堂和厨房，我母亲和她的朋侪们常常会带着本身的孩子们在那边集会。母亲在人多的时间会非常开心，但是她有点双相感情停滞，偶尔候会应付不了我，而我父亲在周末的时间是没偶尔间陪我的。

由于父母对我的管教不严，也可以说是放纵，我从小就很随性的探求本身须要的惊喜和刺激。我的自学和发展开始于六岁那年，我找到了一艘带马达的8英尺长的小艇，偷偷独自驾驶着小艇开上了马纳斯宽河，不绝开出了几英里远，乃至开过了入海口，直接到了海上。我在小学的时间，完全凭着本身的爱好，我就已经成为了及格的水手；可以大概捕获鳗鱼，螃蟹的渔夫；和一个敏锐好奇的观察家和实验主义者。终于，在小学还没毕业的时间，我已经可以独立更生，而且成为了一个见义勇为的自学者。

究竟上，当我的父母第一次和我的妻子，简（Jan Sharpless），晤面时，我母亲对她说：“祝你好运吧，我从来也没能乐成教会过这家伙任何东西。”

图2Karl Barry Sharpless与Jan Sharpless（1987年于瑞士）

在我14岁的时间，我成为了布瑞尔船坞包租渔船上最年轻的店员。为了让租船垂纶的客人开心，也为了每天竣事的时间能把劳绩摆满甲板拍好照片以便宣传吸引更多的客人，我们必须竭尽所能。充满竞争的捕鱼生存让人变得果断，渔船的逐日维护须要完全的经心尽责。而要想得到客人更多的小费，对于我来说，则必须要降服本身含羞的一面而且把本身伪装起来。

图3Karl Barry Sharpless（15岁，左边）在船上与Dink 叔叔一起捕鱼

图4Karl Barry Sharpless（24岁）

中门生存也没有让我太感爱好-我只是一个不算太差的门生。在父亲去书店买他的医学书时我会跟去，然后会选择一些关于化学大概海运学的册本。我依然记得本身第一次通过达尔文写的《小猎犬号帆海记》相识到进化论的时间是多么激动，但是我最爱的书是关于类固醇的生物合成。当看到羊毛甾醇的三个甲基居然消散转化成为了二氧化碳时，我说：“太神奇了！”这是一本巨大的关于氧化过程的入门读物。

大概每个人都不太一样，我是真的不一样。但我真的不渴望我的门生们也履历到这些 “不一样”。不外，我在科研上学到一些履历可以使各人获益，以是我接下来将打开我个人的 “行李箱”，渴望各人听完后可以大概以为对你们有些资助。

传奇的瑞士化学家阿尔伯特·艾申莫瑟（Albert Eschenmoser）如许评价过我：“和巴里在对话时，他要说出些啥真是完全不可猜测的。假如清静凡人在一起，你可以猜测你们的对话内容，但是和他不可。”

头脑的非线性（跳跃性头脑）大概是我最显着的，狐疑的，乃至是烦恼的特点。我喜欢关于非线性头脑的界说：“人类思考的时间会同时向多个方向拓展，而不光是一个 “逻辑” 的方向。”同时，我须要高兴，刺激，乃至让人感到恐慌的事变，灵感和不平常——这些元素让我感到本身的存在。

在达特茅斯学院，我的第一次英文作文居然得了F，那着实是太让我震惊了。恐惊使我酿成了一个狂热的学习者，我搏命学习直到没有标题能难倒我。只有化学对我来说相对轻易些，我遗传了父亲过目成诵的影象力，一辈子就靠着这个去学习那些化学反应，以是自然科学的课程对于我来说相对轻易些，我也能偶尔间去把握那些成为讲堂上好门生的本领。对于失败的恐惊感使我前行，但是绝佳的老师和求知的快乐真正把我变革成了一个好学者，特殊是关于文学的爱好者。我喜欢詹姆斯·乔伊斯 [2]《尤利西斯》内里提到的 “无可克制的视觉认知” 那段。

我原来是读医学预备科,但是却加入了助理教授汤姆.斯潘赛教授[3]（Tom Spencer）那间画满电子转移机理箭头的实验室。化学家都知道那是怎么样的生存，一旦我开始对办理他的化学标题感爱好，我便鲁莽的通过自学那些我能找到的全部化合物，重要是靠闻味道来预备各种实验。在实验之余，闲暇时，我们就通过在黑板上画分子结构的方式来讨论化学，这成为我之后最大的爱好之一。同时，我也开始爱上了元素周期表。

图5Barry 在本身的办公室（Scripps Research）酷爱板书讨论化学标题

由于暑假我从来不呆在学校，我没有机遇进一步拓展我的研究项目，以是汤姆.斯潘赛（谁人我最感激的人）劝我放弃医学院，试试在化学院的研究生部学习一年。他把我保举给了他的导师，斯坦福大学的尤金·凡·塔梅尔伦教授 [4]。

图6尤金·凡·塔梅尔伦教授（Eugene E. van Tamelen，1925-2009）

我的研究课题是多烯的选择性氧化，但是我的物理有机化学考试（半年一次）却没有通过，于是我险些是流着眼泪，在化学图书馆内里为了课题看了六个月的书。但当我再回到实验室的时间，我的知识量已经充足应付与博士后们，特殊是塔梅尔伦教授的一样平常讨论了。

非常荣幸，我被安排与鲍勃科茨（Bob Coates）一起工作，他当时是实验室的博士后，他如今已经从伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校荣誉退休了。在他细致的引导下，我学会了我的第一个 “研究绝招”：你假如可以大概充足快速的证伪实验早期那些 “貌似精确” 的结论，你就会越快的推进，找到下一个新的发现。我叫这个方法：“证伪法”。

厥后，当我的门生带来好的实验结果的时间，我肯定会说：“去试试让这个反应失败！（找到反应性的范围）在挑衅反应性的时间同时筹划差异的几个思绪，快速推进那些可以大概存活下来的思绪，永世留意探求反应性的线索而且筹划差异的方法来质疑这些线索。

像我父母那样，麻省理工学院对待他们的助理教授很放纵，允许我如许恐惊和讨厌写作的教授不去申请美国国立卫生研究院的研究经费，在度过了两年不须要申请经费的好日子后，系主任格伦·波奇托尔德（Glenn Berchtold）给了我两个选择，要不就跳到海里去安德烈亚·多里亚沉船上去寻宝，要不就写个基金申请书。

写基金申请那年真的改变了我的一生，当年在斯坦福图书馆当中大量阅读学到的知识给了我灵感，在MIT我开始认真的探求那些元素周期表里反应性研究尙浅的元素。20世纪上半叶那些严谨过细的化学报导让我真正开始明白和比力分子的性子，包罗它们的颜色，性状，溶解度和稳固性。

从从前我在达特茅斯的时间，硒的希奇性子就吸引了我，部分也是由于它是生命的必须元素而且具有氧化还原的活性。在麻省理工学院，从前从斯坦福大学的大量干系阅读中学到的知识成了我的潜意识，这使我着眼于已发表的关于SeO2化学的机理。实际上，之前的机理是不大概的，因此我们在实验室举行了研究。令人惊奇的是，这个范畴对我们完全敞开了；我找到了属于本身的方向。接下去，我们敏捷做出了很多告急贡献。硒化学成为我申请NIH基金的主题，我也很快被广为人知。

我们的实验室刚刚起步，我们的研究方法是探索元素周期表中那些缺乏文献的空缺。我们使用了其他化学家们都不渴望探索的“可骇的暗中地方”（私见和恐惊症）[5]，通过发现很多有效的烯烃氧化反应，大大的扩展了合成化学的范围。

事后看来，令人惊奇的是，化学范畴里简单的 “私见和恐惊症” 的影响是云云之大，以至于我的实验室的研究方向：将 “恐惊症” 从周期表中打扫，拥有了多年的 “排他性”。

大概由于在玛纳斯宽河上工作，智商似乎不那么告急，以是我厥后的野心从来没有被复杂的游戏所吸引-以为复杂的合成化学是唯一值得的方向。我就如许偶然间成为了一名工艺化学家，按制药公司的尺度，这是蓝领，由于那边的药物化学家都是精英。

图7Karl Barry Sharpless 观光德克萨斯的化工厂（1983年）

对我而言，写作就像是不打镇痛剂去补牙一样痛楚，以是我从来没有发表过意义不大的文章，大概只有威斯康星大学的汉斯·赖希（Hans Reich）和我在这方面可以竞争（指不爱发文章）。我须要发表更告急的结果这种压力才得以消除，在这个过程中（指写文章）花时间纪录和充实它们，又给我们带来了越来越多的风趣机遇（指写作过程中产生新的想法）。当时我们发表的新方法总是形貌了至少一种没有先例的对复杂自然产物的选择性转化，始终包罗非常具体的实验使用过程。

到1970年代中期，我们的方法得到了大量的应用和引用，这给了我们很大的鼓励，从而加速了我们在这个范畴（烯烃氧化）工作的热情和创造力。我的博士后，已故的鲍勃·迈克尔森（Bob Michaelson）于1973年的告急发现，以及我们课题组对烯烃氧化化学的热爱，直接导致我的博士后香月勗（Tsutomu Katsuki）在1980年发现了不对称环氧化（AE）反应 [6]。

图8著名的Sharpless 不对称环氧化反应

图9Kazuki 发现环氧化反应最佳条件时的实验纪录（董佳家拍摄于2015年）

同样在1980年，研究生史蒂夫·亨特斯（Steve Hentges）发现完善的化学计量的不对称锇酸化反应，这使我对更多的不对称催化反应的发现充满信心，只管在当时人们都以为那是不大概的。

发现不对称环氧化反应后，我须要新的刺激，以是我预备探求新的范畴。

发现不对称环氧化反应约莫2年后，我与著名的有机化学家德里克·巴顿爵士（Sir Derek Harold Richard Barton）[7] 举行了一次改变我人生的对话。当我告诉他，我筹划不再做不对称催化作用而是去开辟新的范畴时，他严肃地问我：“您以为另有其他催化不对称反应须要被发现吗？” 我说：“是的，我知道有。” 德里克爵士说，假如我不如许做，那么不对称环氧化反应大概是一个孤儿反应，而德里克·巴顿是一个很有说服力的人！

不对称环氧化反应使我们云云繁忙，我们没有回到亨特斯的发现，但这个方向在我的博士后埃利克.约克布森（Eric Jacobsen）和已故的伊斯特万.马尔科（Istvan Marko）领导下又一次有了金子般的发现：不对称催化的双羟基化反应（AD）[8]，这是一次真正的胜利，一个极好的，通用的，高实用性的反应。

图10著名的Sharpless 不对称双羟基化反应

发现不对称催化的双羟基化反应后，我终于可以继承进步了（改换研究方向），但是我的团队还没预备好。当时我的实验室里有很多非常有才气的博士后，他们是来学习不对称催化的，但是我的沟通本领和领导力让我本身都很扫兴。我怎样才气使他们摆脱根深蒂固的信心，突破我本身所创建的 “宗教”，去挑衅新的事物？实验室士气严肃降落，厥后，当我将全部人的方向转为点击化学时，实验室险些空了（人都走了）。

我没有任何实验室管理方面的好发起，但是关于科学发现的发起却是另一回事：我始终在探求线索，并不绝依照那些好的线索，纵然须要以断送掉如今实验室的优先事项为代价。不必担心您会错过什么，由于作为研究者末了唯一告急的是您发现了什么，由于另有很多的新东西等待被发现。作为研究者，提出好的标题至关告急。平行假设推论 [9]，大量平行可行的假设，另有元素周期表，永世不会让您扫兴。

1982年，我写过一项NIH的基金申请提案，渴望使用胺与环氧化物的反应将那些非自然的分子模块毗连在一起，然后用组合化学的情势去合成，渴望产物能有风趣的分子功能。NIH没有支持我们。

（1992年）我加入了位于加州的斯克里普斯研究所，并开始为一家组合化学公司提供咨询。同时，我开始专注于探求一种快速，可靠地发现新化学反应性和分子功能的方法。我当时的筹划是只使用少数几个最佳反应去链匠辗视模块，渴望在没有溶剂的环境下举行定量的反应（从而快速实现分子功能）。我的门生珍妮特·伊丽莎白·皮斯（Janet Elizabeth Pease）在1996或1997年实验了我们当时以为最好的六个反应，产率高达96％，在厥后这些成为了点击化学的初次实验。但是厥后我们很快放弃了无溶剂的反应，转而对峙使用水作为溶剂。

在很多候选名称中，Jan和我决定将这种方法称为 “点击化学”。由于在我们看来它能最正确的形貌我们的想法，汽车后排座椅的安全带的隐喻能最乐成地表明我们的目的：只有预定的搭扣可以毗连对应的接口-中心的安全带不能扣到侧安全带。毗连的乐成得到包管，而且一旦创建便是永世的。在汽车中，弹簧锁紧的卡扣发出咔哒声。[10]

我在Scripps的同事，哈特姆斯.科布（Hartmuth Kolb），他从一开始就成为了推动点击化学发展的引擎；在1999年春季的美国化学学会天下集会上，我们有关该主题的第一次公开演讲是：“点击化学，一种归并过程和发现的化学概念。” 我曾经的研究生（1980年代，麻省理工学院）芬（M. G. Finn）厥后加入了斯克里普斯化学系，这对我来说是个大喜事。他敏捷加入我们，就像一位哲学家，他给点击化学带来了逻辑底子。芬分析白我和哈特姆斯不绝渴望表述清晰的概念。

我们称本身为 “三个朋侪” [11]，并称本身的点击化学手稿为 “宣言”。这篇论文于2000年8月提交给德国应用化学杂志。杂志的主编皮特.格利兹（Peter Glitz）乐意颠覆负面批评，但是他确实担心过我可否面对结果，成为国际化学界的 “傻瓜”。2001年5月，“点击化学：通过几个好的反应实现分子功能” 在网上发表了。[12]

图11

被全部评委要求拒稿的点击化学论文，也是人类如今合成化学范畴引用最高的一篇论文。

那一年（2001）发生了太多事变：我得到了很多奖，包罗诺贝尔化学奖 [13]，另有我的60岁生日庆贺活动，当时有33位曾经的Sharpless小构成员在地亚哥春季美国化学学会的天下集会上做了陈诉。就在那次集会的宴会上，我收到了我这一生中最好的礼物！麻省理工学院著名的乔治·布奇（George Büchi）逝世时，他的年轻同事（也是我从前的门生）格雷格·富（Greg Fu）继承了布奇的图书馆。格雷格（Greg）把此中的一部分转赠给了我：大概是一吨重的 Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie [14]（包罗全部卷，1909–1986年，内里的文献乃至引用到了1834年！）。格雷格给我的这套丛书代表人类化学发现史上的黄金期间-任何化学家都不大概奢望更多了！

图12Sharpless 教授因发现不对称催化氧化反应得到2001年诺贝尔化学奖

图13Sharpless教授和他的Houben-Weyl丛书（险些每本都记满了他的条记！）

从前，在一起读过凯文·凯利（Kevin Kelly）的《失控》[15] 之后，我与M. G.一起在海滩上散步时讨论，我们最喜欢的部分是凯利称之为“天主的游戏（造物的过程，暗喻进化）” 的那一段。凯利（Kelly）说：“天主造物过程（进化）的讽刺之处在于，选择放手（不举行控制和干预）才是得胜的唯一途径。” 厥后，这开导了我们，我们让两种反应物在一种广为人知的酶的联合位点被动选择性的发生反应 [16]。对于98种大概的反应对象，挑剔的乙酰胆碱酯酶只选择制造了此中一种克制剂，但这个克制剂的活性比其他任何一种都强盛得多，原位点击化学技能诞生了。这个工作是与加利福尼亚大学圣地亚哥分校的帕尔默.泰勒（Palmer Taylor）教授一起互助完成的。

图14原位点击化学技能

我的博士后卢克·格林（Luke Green）在该酶反应上的工作直接促成了CuAAC（一价铜催化下叠氮化物与炔烃的环加成反应）的发现。阿尔伯特·埃申莫瑟 [17]（Albert Eschenmoser）对这个工作给出了很高的评价，他称CuAAC的发现 “对已知反应的服从和底物范围的改进是云云之大，显然属于最告急的化学发现。” 我们在2002年发表了这两项研究工作（指的是In situ click chemistry， CuAAC）。

图15CuAAC（一价铜催化下叠氮化物与端炔烃的环加成反应）

一些基于点击化学技能的公司已经出现了，此中最引人入胜的是Olaplex。它们通过点击化学技能（这里指的是巯基-双键的点击化学反应）举行头发修复，金·卡戴珊（Kim Kardashian）每隔几天就可以改变头发的颜色，但她的头发看起来仍然水润。

2002年，我有幸被约请与克雷格·霍克（Craig Hawker）一起加入了初次在悉尼大学举行的 “康福思讲座”，克雷格是加州大学圣塔芭芭拉分校的著名质料科学家，他首创了包罗Olaplex在内的多家企业。他写信给我说道：“Olaplex的灵感可以追溯到多年前您在悉尼的演讲，您的演讲彻底改变了我的思绪。正如您提到的，约翰·康福思爵士[18]（Sir John Warcup Cornforth）本人的话：‘向工业化学家们提供所谓的优雅，困难且昂贵的工艺是毫无用处的，他们的理想之选是那些乃至可以在废弃的浴缸中举行后处置惩罚的反应。只须要一个没有文化的独臂残疾工人就可以大概纯熟的，通过排水孔，直接以100％的纯度和产率连续网络得到反应产物的工艺。’ 您关于反应服从，简单和正交性的关键信息（这些是全部点击化学反应的标记）在本日的化学界引起了更大的共鸣。”

芬（M. G. Finn）在2003年开辟了生物点击化学链接技能，这是点击化学范畴的别的一个颠覆性的技能。生物科学家们如今每天使用基于这项技能的试剂盒，但他们乃至大概根本不知道本身在使用点击化学。

图16约翰·康福思爵士关于工艺化学的名言

我的课题组不绝渴望可以大概重复1927年至1930年德国化学家威廉·斯坦科普夫（Wilhelm Steinkopf）的实验（关于磺酰氟类化合物的合成化学），但是多年来不绝没能乐成。我的博士后董佳家（Jiajia Dong）没有放弃，从陶氏（Dow）公司收到一瓶硫酰氟后，他终于乐成了。他的发现开启了六价硫氟交换反应（SuFEx），这是在我们实验室发现的第二个靠近完善的点击化学反应。SuFEx不测地打开了整个通过硫酸酯毗连的分子天下。他如今在上海有机化学研究所工作。

图17六价硫氟交换（SuFEx）反应的发现

图18Sharpless教授与董佳家（拍摄于2015年，Scripps Research）

如今，董佳家的实验室发现了另一个全新的，靠近完善的点击化学反应 [19]。我猜测，通过（以上提到的）这四个靠近完善的点击反应，化学家将通过完全可猜测的，精准的合成，自下而上的构造无穷的化学空间大概性。

图19FSO2N3对于一级胺的高效重氮转移反应的发现

是那么多和我一起工作过的人资助我到达了本日的结果，我感谢他们全部人。我也渴望向很多在我的实验室工作过的同事致歉，他们中的一些人并没有得到他们应得的报酬，没有得到他们应得的文章，乃至没有得到太多与我交谈的机遇。我也想向那些从来没有来得及感谢过的，那些将工作献礼给我，给我礼物和恩惠的化学界同事们说声歉仄。对不起！实在关于很多事变，我是完全失败的。这么多年来，我完全自私地享受着作为化学家的兴趣，很多人为此做出了断送。我真的很感谢你们，我身上的每一个分子都感谢你们！

在有生之年看到 “简单（的化学）” 和 “（分子的）功能” 受到了各人的青睐，我真的很高兴。在竣事时，我想引用麻省理工学院的斯蒂芬·布赫瓦尔德 [20]（Stephen Buchwald）在2015年给我写的一封信，提示我须要勇气才气在科学上突破平庸到达无人区，这真让我感到很欣慰。他大概是上个世纪化学家中我唯一的跟随者。

“您在化学上的结果对我的研究方向有深远的影响-您专注于简单而且有效的化学。您的资助是我乐成的关键。这些年来，每当遇到标题，我一遍又一各处告急于这个原则，即：“（遇到同样的标题）Barry会怎么做？”在进步蹊径上，我不绝老实的推行您“做告急且实用的化学”的研究哲学，这结果了我的本日。当我快60岁生日时，我只想感谢您。”

译者按：

[1] 一个海边小镇, 美国新泽西洲。

[2] 爱尔兰今世主义作家

[3] Tom Spencer, 达特茅斯学院，著名生物有机化学家。

[4]，Eugene E. van Tamelen，斯坦福大学，生物有机化学家，仿生合成范畴开创者。

[5] 恐惊症（phobia）是焦虑症的一种范例，此症的特性为发病者对某些事物或情境，会产生连续性的恐惊与畏惧。Barry 尤其喜欢使用这个词形貌一些化学家对于某些事物不科学的，平常的认知会导向私见和屈曲。

[6] 夏普莱斯不对称环氧化反应(AE 反应)是一种不对称选择的化学反应，可以用来从一级大概二级烯丙醇制备2,3-环氧醇。它是以重要发明人巴里·夏普莱斯和香月勗定名的不对称环氧化反应。

[7] Sir Derek Harold Richard Barton，有机化学巨匠，1969年诺贝化学奖得到者。

[8] 夏普莱斯不对称双羟基化反应（Sharpless asymmetric dihydroxylation），常直接称为不对称双羟基化反应（AD反应），是巴里·夏普莱斯在 Upjohn双羟基化反应的底子上，于1987年发现的以金鸡纳碱衍生物催化的烯烃不对称双羟基化反应。与夏普莱斯环氧化反应一样，该反应也是今世有机合成中最告急的反应之一。

[9] Strong inference, 是一种科学研究（逻辑头脑）方法论，夸大平行假设而不是单一因果关系推论：“In philosophy of science, strong inference is a model of scientific inquiry that emphasizes the need for alternative hypotheses, rather than a single hypothesis to avoid confirmation bias.”

[10] 由于文化差异，很遗憾最初的中文翻译并禁绝确，Barry显然指出了Click是扣安全带这个动作，Click一词来自于美国家喻户晓的鄙谚，“Click it，or ticket it”指的是不扣安全带就会吃罚单。在汉语语境中很难找到更换，大概点击鼠标动作可以暗喻反应的快捷方便，但是缺乏对于关键选择性和不可逆反应性的形貌。

[11] 这是一部著名美国笑剧影片，《Three Amigos》。

[12] 当时这篇文章投出后，三位重量级评委划一要求该杂志据稿，德国应用化学传奇主编皮特.格利兹力排众议强行发表了该文章，该文章引用数如今高居德国应用化学杂志发表过的全部文章汗青第一位，皮特.格利兹还把这篇文章列为本身的最爱，这个故事的传奇程度在科学史上都极为有数。Peter 原文载于C&EN（摘录）:

“What was your favorite paper that Angewandte published during your tenure?”

“There is a famous click chemistry paper by Barry Sharpless that we published in 2001. There was a lot of skepticism that this was not new, nor was it needed. I overruled that advice, and I think click chemistry has changed many fields, from chemical biology to materials science.”

https://cen.acs.org/articles/95/i48/German-journal-became-top-tier.html

[13] 巴里·夏普莱斯因在不对称氧化方面的结果分享了2001年度的诺贝尔化学奖。与他共同获奖的另有：威廉·斯坦迪什·诺尔斯和野依良治。

[14]，著名合成化学丛书，2000年该丛书后改名为 Science of Synthesis。

[15] 《失控：呆板、社会与经济的新生物学》（英语：Out of Control: TheNew Biology of Machines, Social Systems, and the Economic World）是凯文·凯利于1994年所著的册本。失控的主题包罗控制论、突现、自我构造，复杂体系和混沌理论，本书也可以被视作科技乌托邦主义的著作。失控也是在演出1999年的影戏《黑客帝国》之前，沃卓斯基兄弟要求出演尼奥一角的基努·里维斯在开始读脚本之前必须阅读的三本书之一，（另两本是《仿像与模拟》）和《演化生理学》）

Barry 和企鹅在一起

[16] 在这里他们让卵白质先与弱结协力的含叠氮官能团的小分子砌块，以卵白质的口袋作为反应发生的“容器”，体系中直接加入多种差异结构的含有端炔官能团的分子砌块，然后基于端炔与叠氮3+2环加成的正交化学反应性，在口袋内微结构的诱导下，卵白质以极高选择性的合成了此中一个针对自身最强的克制剂，该克制剂分子克制乙酰胆碱酯酶的解离常数值（Kd）到达了77fM，原位点击化学，没有筹划，卵白质选择合成了自身的克制剂！一个期间开启了，点击化学预备腾飞！CuAAC反应的发现恰好是由于这一发现导致Barry课题组必须要找到方法选择性的合成1，5三氮唑，然后接下去的齐备都是巨大的汗青了……